{"id":3409,"date":"2024-03-15T12:30:13","date_gmt":"2024-03-15T19:30:13","guid":{"rendered":"https:\/\/molecularf.wpenginepowered.com\/cas-pratiques\/molecular-forecaster\/de-lead-a-la-conception-dun-candidat\/"},"modified":"2026-09-18T17:56:44","modified_gmt":"2026-09-19T00:56:44","slug":"de-lead-a-la-conception-dun-candidat","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/molecularforecaster.com\/fr\/cas-pratiques\/molecular-forecaster\/de-lead-a-la-conception-dun-candidat\/","title":{"rendered":"De lead \u00e0 la conception d’un candidat"},"content":{"rendered":"\n

De lead \u00e0 la conception d'un candidat<\/p>\n<\/div><\/div>

Retour au Cas Pratique d'MFI<\/a><\/div><\/div><\/div><\/div>
Nos Activit\u00e9s<\/a><\/div><\/div>
Technologie<\/a><\/div><\/div>
Licences <\/a><\/div><\/div>
Services<\/a><\/div><\/div><\/div><\/div>

Un cas pratique de la conception d'un compos\u00e9 lead \u00e0 <\/span>un compos\u00e9 candidat: <\/span>Un compos\u00e9 en phase II clinique<\/span><\/span><\/strong><\/span><\/strong><\/h1>\n

<\/span><\/span><\/strong><\/p>\n

PH-797804\u00a0 <\/span><\/span><\/strong>est <\/span><\/span>un inhibiteur de la MAP kinase p38 <\/span>inhibiteur, <\/span>est en<\/span> <\/span>Phase II d'<\/span>essais clinique <\/span>pour le traitement de l'inflammation<\/span>. <\/span>Le r\u00e9sultat du <\/span>criblage \u00e0 haut d\u00e9bit (<\/span>HTS<\/span>)<\/span> initial <\/span>\u00e9tait <\/span><\/span>SC-25028<\/span><\/span><\/strong>,<\/span> qui <\/span>a d\u00e9montr\u00e9<\/span> un profil prometteur<\/span>:<\/span> <\/span> <\/span>\u00b5<\/span>M<\/span> <\/span>puissance <\/span>contre p38, une s\u00e9lectivit\u00e9 contre <\/span>un ensemble<\/span> <\/span>de kinases <\/span>(200) <\/span>mais qui <\/span>a souffert <\/span>d'une <\/span>pauvre stabilit\u00e9 <\/span>m\u00e9tabolique<\/span> [<\/span><\/span>2]<\/span><\/span>.<\/span> <\/span> Pour relever ce d\u00e9fi, <\/span><\/span> les auteurs ont m\u00e9ticuleusement con\u00e7u plus de 80 analogues <\/span>gr\u00e2ce \u00e0 leurs comp\u00e9tences en chimie m\u00e9dicinale et en mod\u00e9lisation. <\/span>Cette \u00e9quipe interdisciplinaire<\/span> a abord\u00e9 les questions de stabilit\u00e9 m\u00e9tabolique de mani\u00e8re syst\u00e9matique tout en am\u00e9liorant la puissance, la s\u00e9lectivit\u00e9 et l'efficacit\u00e9 des analogues. <\/span>Ce qui a conduit au d\u00e9veloppement de PH-797804.<\/span><\/span> <\/span>(Figure 1)<\/span><\/strong><\/span>.<\/span> [<\/span><\/span>2-4[<\/span><\/span><\/span><\/span><\/p>\n<\/div><\/div>

<\/span><\/div>

Figure 1 <\/strong>: Efforts d'optimisation de la chimie m\u00e9dicinale sur le premier r\u00e9sultat HTS (SC-25028) jusqu'au d\u00e9veloppement du candidat PH-797804 pour \u00e9tudier les profils de puissance, de stabilit\u00e9 m\u00e9tabolique et pharmacocin\u00e9tique. <\/span><\/i> <\/span><\/p>\n

Le candidat gagnant, <\/span>SC-25028 <\/span><\/b>a \u00e9t\u00e9 fortement m\u00e9tabolis\u00e9 : seuls 52 % de ce compos\u00e9 ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9tect\u00e9s apr\u00e8s 45 minutes d'incubation. L'hypoth\u00e8se initiale \u00e9tait que les cycles aromatiques non substitu\u00e9s \u00e9taient des sites de m\u00e9tabolisation. Nous nous sommes demand\u00e9 si<\/span> IMPACTS<\/strong> pourrait g\u00e9n\u00e9rer des hypoth\u00e8ses align\u00e9es sur les sch\u00e9mas de pens\u00e9e des chimistes m\u00e9dicinaux et suivre potentiellement un chemin de pens\u00e9es similaire. <\/span> <\/span><\/p>\n

Nous avons demand\u00e9 \u00e0 <\/span>IMPACTS<\/strong> de pr\u00e9dire les cinq SoMs les plus probables pour SC-25028<\/strong> en utilisant tous les mod\u00e8les de CYP disponibles dans la version actuelle, \u00e9tant donn\u00e9 qu'il n'est pas clair quel CYP est le plus susceptible de m\u00e9taboliser le compos\u00e9. Apr\u00e8s chaque cycle d'<\/span>IMPACTS<\/strong>\u00a0les 5 premiers SoMs sont g\u00e9n\u00e9r\u00e9s comme demand\u00e9, avec les \u00e9nergies d'activation, les types de r\u00e9action et les \u00e9tats de transition de la mol\u00e9cule r\u00e9agissant avec les CYP. Ces informations sont essentielles pour comprendre les sites m\u00e9taboliques potentiels et \u00e9clairer les d\u00e9cisions de conception ult\u00e9rieures. <\/span> <\/span><\/p>\n

<\/span><\/p>\n

<\/span><\/p>\n

Pr\u00e9dictions d'<\/span><\/b>IMPACTS<\/strong>: <\/span><\/b> <\/span><\/h2>\n

IMPACTS<\/strong> a pr\u00e9dit une O-d\u00e9salkylation sur le groupe m\u00e9thyl\u00e8ne en position benzylique de la fraction benzyloxy en tant que SoM primaire, comme le montre la figure 2. L'oxydation aromatique a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9dite comme prochain site m\u00e9tabolique potentiel sur les deux cycles aromatiques non substitu\u00e9s du compos\u00e9. Ces pr\u00e9dictions faites par <\/span>IMPACTS<\/strong>\u00a0correspondaient \u00e9troitement aux hypoth\u00e8ses des chimistes m\u00e9dicinaux. Selon la litt\u00e9rature, les chercheurs ont men\u00e9 des \u00e9tudes d'optimisation sp\u00e9cifiquement ax\u00e9es sur ces sites identifi\u00e9s.<\/span> <\/span><\/p>\n<\/div><\/div>

<\/span><\/div>

Figure 2<\/strong> : <\/i>Pr\u00e9dictions<\/em><\/span> des<\/em> site de m\u00e9tabolisation (SoMs) faites par IMPACTS<\/strong> pour SC-25028<\/strong>. Les SoMs sont d\u00e9finis comme des cercles, dont la taille indique la priorit\u00e9 : les cercles les plus grands correspondent aux sites les plus prioritaires et les cercles les plus petits aux sites moins critiques. Chaque CYP est d\u00e9sign\u00e9 par un code couleur unique.<\/span><\/i> <\/span><\/p>\n

Tous les mod\u00e8les CYP ont pr\u00e9dit que le groupe m\u00e9thyl\u00e8ne de la fraction benzyloxy \u00e9tait un SoM de premier ordre, indiquant une O-d\u00e9salkylation. Les donn\u00e9es provenant de la litt\u00e9rature indiquent que les chercheurs n'ont explor\u00e9 que les liaisons \u00e9thyl\u00e8ne et benzylamine \u00e0 cette position et qu'ils ont trouv\u00e9 ces modifications moins efficaces. Les auteurs ont indiqu\u00e9 que la fraction benzyloxy s'est av\u00e9r\u00e9e \u00eatre la substitution id\u00e9ale pour occuper la poche lipophile au-del\u00e0 du r\u00e9sidu de garde, Thr103. Cette position n'a pas \u00e9t\u00e9 \u00e9xamin\u00e9 du point de vue de la stabilit\u00e9 m\u00e9tabolique, de sorte que nous ne pouvons pas comparer l'impact des SoMs sur la stabilit\u00e9 m\u00e9tabolique. (Figure 3).<\/span> <\/span><\/p>\n<\/div><\/div>

<\/span><\/div>

Figure 3<\/strong> : <\/span><\/i> IMPACTS<\/strong> pr\u00e9dit que le groupe m\u00e9thyl\u00e8ne de la fraction benzyloxy est un \"hot spot\" m\u00e9tabolique potentiel (SoM), alors que ce groupe s'est av\u00e9r\u00e9 \u00eatre une substitution id\u00e9ale et est rest\u00e9 non encha\u00een\u00e9 pendant l'optimisation du lead.<\/span><\/i> <\/span> <\/span><\/p>\n

Diverses mono et di-substitutions ont \u00e9t\u00e9 explor\u00e9es pour la position 2', 4'- du groupe benzyloxy, y compris des halog\u00e8nes (Cl et F). En termes de stabilit\u00e9 m\u00e9tabolique et de s\u00e9lectivit\u00e9, le 2,4-difluorobenzyloxy s'est av\u00e9r\u00e9 \u00eatre la modification la plus efficace. Cette hypoth\u00e8se et ces efforts en mati\u00e8re de chimie m\u00e9dicinale \u00e9taient tr\u00e8s bien align\u00e9s sur les pr\u00e9visions d'IMPACTS<\/strong>. L'utilisation d'IMPACTS<\/strong> aurait \u00e9t\u00e9 tr\u00e8s utile pour comprendre les \"hot spots\" (SoM) et pour prendre des d\u00e9cisions (figure 4).<\/span> <\/span><\/p>\n<\/div><\/div>

<\/span><\/div>

Figure 4<\/strong> : <\/span><\/i>Pr\u00e9dictions du mod\u00e8le CYP1A2 par IMPACTS<\/strong> mettant en \u00e9vidence les SoMs sur la partie benzyloxy et les substitutions repr\u00e9sentatives explor\u00e9es autour du groupe benzyloxy pour des questions de stabilit\u00e9 m\u00e9tabolique [2].<\/span><\/i> Ici, nous avons pris en compte exclusivement les pr\u00e9dictions du CYP1A2 puisque les auteurs n'ont pas pr\u00e9cis\u00e9 quelle enzyme CYP \u00e9tait responsable de la m\u00e9tabolisation du compos\u00e9. Les pr\u00e9dictions pour les quatre enzymes CYP ont indiqu\u00e9 que les positions 2' ou 4', ou les deux, \u00e9taient des sites de m\u00e9tabolisation (SoM), comme l'illustre la figure 2.<\/span><\/i> <\/span><\/p>\n

Dans un second temps, les auteurs ont remplac\u00e9 le groupe N-benzyle par le groupe N-ph\u00e9nyle afin de s'attaquer \u00e0 la stabilit\u00e9 m\u00e9tabolique et de concevoir des inhibiteurs plus s\u00e9lectifs de la p38. Diverses mono et di-substitutions ont \u00e9t\u00e9 explor\u00e9es sur la partie N-ph\u00e9nyle, l'objectif \u00e9tant d'am\u00e9liorer la s\u00e9lectivit\u00e9 et la stabilit\u00e9 m\u00e9tabolique en introduisant des groupes polaires sur les positions 3' et 4' du N-ph\u00e9nyle pour engager l'Asp112 et l'Asn115. Les it\u00e9rations de chimie m\u00e9dicinale ont permis d'identifier la substitution 3'-CONHMe comme \u00e9tant la plus prometteuse, ce qui a finalement conduit \u00e0 la d\u00e9couverte du PH-797804<\/strong> en tant que candidat clinique. Dans la figure 5, les pr\u00e9dictions d'<\/span>IMPACTS<\/strong> pour SC-25028<\/strong> (par le mod\u00e8le CYP 3A4A) et le compos\u00e9 2 sont bien align\u00e9es avec les plans de chimie m\u00e9dicinale. Comme nous n'avons pas observ\u00e9 de SoM sur les groupes N-ph\u00e9nyle dans d'autres mod\u00e8les CYP, nous avons captur\u00e9 les pr\u00e9dictions de CYP2D6 pour le compos\u00e9 2. <\/span> <\/span><\/p>\n<\/div><\/div>

<\/span><\/div>

Figure 5<\/strong> : <\/span><\/i> Pr\u00e9diction d'IMPACTS<\/strong><\/span> pour SC-25028 et le compos\u00e9 2 mettant en \u00e9vidence les SoMs sur les parties N-benzyle et N-ph\u00e9nyle et les substitutions repr\u00e9sentatives explor\u00e9es autour de ce groupe pour r\u00e9pondre aux pr\u00e9occupations en mati\u00e8re de stabilit\u00e9 m\u00e9tabolique[<\/span><\/i>2,3].<\/i><\/span> Ici, nous avons saisi les pr\u00e9dictions du mod\u00e8le CYP3A4 pour le SC-25028, et observ\u00e9 des SoM similaires ou identiques, comme l'illustre la figure 2.<\/span><\/i> Pour le compos\u00e9 2, nous avons observ\u00e9 des SoMs sur le groupe N-ph\u00e9nyle par le CYP2D6, et aucune pr\u00e9diction de ce type n'a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e sur ce groupe par les 3 autres mod\u00e8les CYP. Nous avons donc saisi les pr\u00e9dictions du CYP2D6 pour le compos\u00e9 2.<\/span><\/i> <\/span><\/p>\n

En conclusion, cette \u00e9tude de cas r\u00e9trospective illustre la fa\u00e7on dont l<\/span>es SoMs mis en avant par IMPACTS<\/strong> am\u00e9liorent la prise de d\u00e9cision pour les candidats initiaux en correspondant \u00e9troitement avec les strat\u00e9gies de chimie m\u00e9dicinale. Ces outils peuvent acc\u00e9l\u00e9rer la d\u00e9couverte et r\u00e9duire la n\u00e9cessit\u00e9 d'une synth\u00e8se et d'un criblage approfondis. L'analyse pr\u00e9dictive peut rendre la d\u00e9couverte de m\u00e9dicaments plus efficace, en am\u00e9liorant le processus de prise de d\u00e9cision et en acc\u00e9l\u00e9rant le d\u00e9veloppement du concept au candidat.<\/span> <\/span><\/p>\n<\/div><\/div>

LES AJOUTS DE VALEUR :<\/span><\/b> <\/span><\/p>\n

Les outils pr\u00e9dictifs comme IMPACTS<\/strong> am\u00e9liorent la planification strat\u00e9gique dans les projets de conception de m\u00e9dicaments en permettant :<\/p>\n