{"id":1802,"date":"2023-12-15T20:41:50","date_gmt":"2023-12-16T04:41:50","guid":{"rendered":"https:\/\/molecularforecaster.mysites.io\/structural-genomics-consortium\/"},"modified":"2026-09-18T17:56:20","modified_gmt":"2026-09-19T00:56:20","slug":"structural-genomics-consortium","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/molecularforecaster.com\/fr\/cas-pratiques\/structural-genomics-consortium\/","title":{"rendered":"Structural Genomics Consortium"},"content":{"rendered":"\n<div class=\"et_pb_section_0 et_pb_section et_section_regular et_block_section\"><div class=\"et_pb_row_0 et_pb_row et_block_row\"><div class=\"et_pb_column_0 et_pb_column et_pb_column_4_4 et-last-child et_block_column et_pb_css_mix_blend_mode_passthrough\"><div class=\"et_pb_text_0 et_pb_text et_pb_bg_layout_light et_pb_module et_block_module\"><div class=\"et_pb_text_inner\"><p>Structural Genomics Consortium<\/p>\n<\/div><\/div><div class=\"et_pb_module et_pb_button_module_wrapper et_pb_button_0_wrapper\"><a class=\"et_pb_button_0 et_pb_button et_pb_bg_layout_light et_pb_module et_block_module\" href=\"https:\/\/molecularforecaster.com\/fr\/cas-pratiques\/\" data-icon=\"&lt;\">Retour aux \u00e9tudes de cas<\/a><\/div><\/div><\/div><\/div><div class=\"et_pb_section_1 et_pb_section et_section_regular et_block_section\"><div class=\"et_pb_row_1 et_pb_row et_block_row\"><div class=\"et_pb_column_1 et_pb_column et_pb_column_4_4 et-last-child et_block_column et_pb_css_mix_blend_mode_passthrough\"><div class=\"et_pb_text_1 et_pb_text et_pb_bg_layout_light et_pb_module et_block_module\"><div class=\"et_pb_text_inner\"><p><strong>Quels sont les d\u00e9fis CACHE ?<\/strong><\/p>\n<p>Le premier d\u00e9fi <a href=\"https:\/\/cache-challenge.org\/\"><strong>d\u00e9fi CACHE<\/strong><\/a> a \u00e9t\u00e9 lanc\u00e9 en d\u00e9cembre 2021. Organis\u00e9 par le <a href=\"https:\/\/www.thesgc.org\/\"><strong>Consortium de g\u00e9nomique structurelle (SGC)<\/strong><\/a>CACHE (Critical Assessment of Computational Hit-finding Experiments) est une initiative d'\u00e9valuation comparative en partenariat public-priv\u00e9 visant \u00e0 permettre le d\u00e9veloppement de m\u00e9thodes informatiques \"pour comparer et am\u00e9liorer les algorithmes de recherche de petites mol\u00e9cules \u00e0 travers des cycles de pr\u00e9diction et de tests exp\u00e9rimentaux\".<\/p>\n<p>L'espoir est qu'en testant diff\u00e9rentes m\u00e9thodes de calcul dans le cadre des d\u00e9fis CACHE, les participants d\u00e9couvriront de nouvelles petites mol\u00e9cules ciblant des prot\u00e9ines li\u00e9es \u00e0 des maladies humaines (c'est-\u00e0-dire de nouveaux points de d\u00e9part pour la d\u00e9couverte de m\u00e9dicaments). L'objectif est de lancer trois \"d\u00e9fis\" diff\u00e9rents chaque ann\u00e9e, chacun \u00e9tant ax\u00e9 sur une cible prot\u00e9ique diff\u00e9rente. (Vous pouvez en savoir plus sur la feuille de route de CACHE dans <a href=\"https:\/\/www.nature.com\/articles\/s41570-022-00363-z\"><em><strong>Nature Reviews Chemistry<\/strong><\/em><\/a>.)<\/p>\n<p>La participation n'est pas garantie. Les groupes, dont le n\u00f4tre, soumettent des candidatures qui sont \u00e9valu\u00e9es par des pairs. Depuis le troisi\u00e8me d\u00e9fi CACHE, <a href=\"https:\/\/www.canada.ca\/en\/innovation-science-economic-development\/news\/2023\/10\/government-of-canada-invests-in-new-open-science-drug-discovery-network.html\">le gouvernement canadien a gracieusement soutenu la participation des PME canadiennes<\/a>, facilit\u00e9e tout r\u00e9cemment par <a href=\"https:\/\/conscience.ca\/\">Conscience<\/a>. Nous remercions ces institutions pour leur contribution financi\u00e8re.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><strong>Pourquoi nous participons<\/strong><\/p>\n<p>En tant que start-up de recherche sous forme de service (RaaS) dans le domaine de la conception de m\u00e9dicaments assist\u00e9e par ordinateur, MFI a un objectif clair : aider \u00e0 lancer des programmes de d\u00e9couverte de m\u00e9dicaments dans le monde entier gr\u00e2ce \u00e0 nos logiciels et \u00e0 notre expertise. C'est l'impact social qui est le moteur de notre mission (pour en savoir plus, cliquez ici). <a href=\"https:\/\/www.linkedin.com\/pulse\/building-life-sciences-start-up-focused-social-mission-josh-pottel\/\"><strong>ici<\/strong><\/a>) et nous sommes en affaires pour aider les gens, faire avancer la science et rendre la d\u00e9couverte de m\u00e9dicaments plus efficace. Cependant, comme une grande partie du travail et des contributions d'MFI est soumise \u00e0 un accord de confidentialit\u00e9, nous ne pouvons pas partager l'information publiquement. C'est pourquoi le cadre cr\u00e9\u00e9 par CACHE est \u00e0 la fois stimulant et passionnant pour notre \u00e9quipe : nous avons la possibilit\u00e9 de collaborer au-del\u00e0 des limites de confidentialit\u00e9 habituelles et de soutenir les chercheurs en partageant ce que nous faisons et comment nous le faisons dans un contexte plus large.  De plus, nous visons \u00e0 repousser les limites des m\u00e9thodes \"conventionnelles\" et \u00e0 d\u00e9velopper de nouvelles approches et de nouvelles proc\u00e9dures de travail dans le cadre de chaque d\u00e9fi.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><strong>Il s'agit de collaboration et non de comp\u00e9tition<\/strong><\/p>\n<p>Pour nous, l'int\u00e9r\u00eat de CACHE n'est pas uniquement de trouver les m\u00e9thodes informatiques les plus efficaces pour la recherche de hits, mais aussi de guider les am\u00e9liorations technologiques des approches computationnelles pour la d\u00e9couverte de m\u00e9dicaments. Apr\u00e8s tout, chaque organisation participant \u00e0 CACHE dispose d'outils et d'une expertise qui peuvent profiter \u00e0 n'importe quel programme de d\u00e9couverte de m\u00e9dicaments. C'est pourquoi nous abordons notre participation \u00e0 CACHE sous l'angle de la collaboration plut\u00f4t que de la concurrence, en consid\u00e9rant le programme comme une occasion de nous d\u00e9passer et de nous d\u00e9passer les uns les autres.  <\/p>\n<\/div><\/div><div class=\"et_pb_tabs_0 et_pb_tabs et_pb_module\"><ul class=\"et_pb_tabs_controls clearfix\"><li class=\"et_pb_tab_nav_item_0 et_pb_tab_nav_item et_pb_tab_0 et_pb_tab_active\"><a class=\"et_pb_tab_nav_item_link\" href=\"#\">CACHE #1 <\/a><\/li><li class=\"et_pb_tab_nav_item_1 et_pb_tab_nav_item et_pb_tab_1\"><a class=\"et_pb_tab_nav_item_link\" href=\"#\">CACHE #2 <\/a><\/li><li class=\"et_pb_tab_nav_item_2 et_pb_tab_nav_item et_pb_tab_2\"><a class=\"et_pb_tab_nav_item_link\" href=\"#\">CACHE #3<\/a><\/li><li class=\"et_pb_tab_nav_item_3 et_pb_tab_nav_item et_pb_tab_3\"><a class=\"et_pb_tab_nav_item_link\" href=\"#\">CACHE #4<\/a><\/li><li class=\"et_pb_tab_nav_item_4 et_pb_tab_nav_item et_pb_tab_4\"><a class=\"et_pb_tab_nav_item_link\" href=\"#\">CACHE #5<\/a><\/li><li class=\"et_pb_tab_nav_item_5 et_pb_tab_nav_item et_pb_tab_5\"><a class=\"et_pb_tab_nav_item_link\" href=\"#\">CACHE #6<\/a><\/li><li class=\"et_pb_tab_nav_item_6 et_pb_tab_nav_item et_pb_tab_6\"><a class=\"et_pb_tab_nav_item_link\" href=\"#\">CACHE #7<\/a><\/li><\/ul><div class=\"et_pb_all_tabs\"><div class=\"et_pb_tab_0 et_pb_tab clearfix et_pb_active_content et_pb_module et_block_module\"><div class=\"et_pb_tab_content\"><p><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" src=\"https:\/\/molecularforecaster.com\/wp-content\/uploads\/2024\/02\/CACHE_1-4-300x197.png\" width=\"300\" height=\"197\" alt=\"\" class=\"wp-image-3256 alignnone size-medium\" style=\"float: right;\"><span style=\"color: #000000;\"><strong>\u21d2 Domaine WDR de LRRK2<\/strong><\/span><\/p>\n<p><span style=\"color: #000000;\"><strong>\u21d2 Maladie de Parkinson<\/strong><\/span><\/p>\n<p><span style=\"color: #000000;\"><strong>\u21d2 M\u00e9thode d'\u00e9valuation par consensus<\/strong><\/span><\/p>\n<p><strong><\/strong><\/p>\n<p><strong><\/strong><\/p>\n<p>En mars 2022, Molecular Forecaster a \u00e9t\u00e9 s\u00e9lectionn\u00e9 avec 22 autres \u00e9quipes pour participer au <a href=\"https:\/\/cache-challenge.org\/competitions\/challenge-1\"><strong>premier d\u00e9fi CACHE<\/strong><\/a> soutenu par la <strong><a href=\"https:\/\/www.michaeljfox.org\/\">Fondation Michael J. Fox<\/a><\/strong>. Ce d\u00e9fi inaugural vise LRRK2, le g\u00e8ne le plus souvent mut\u00e9 dans la maladie de Parkinson, en ciblant le domaine r\u00e9p\u00e9titif WD40 (WDR) de LRRK2.<\/p>\n<p>Pour trouver des r\u00e9ponses \u00e0 ce d\u00e9fi, nous avons d'abord reconstruit les parties manquantes de la structure cristalline cibl\u00e9e (PDB ID : 6DLO, vert) et optimis\u00e9 notre mod\u00e8le reconstruit en utilisant des simulations de dynamique mol\u00e9culaire pour extraire la conformation la plus courante du domaine LRRK2. Nous avons ensuite filtr\u00e9 deux biblioth\u00e8ques des fournisseurs Enamine et Mcule selon les directives du manuel de CACHE pour pr\u00e9parer la sous-biblioth\u00e8que de compos\u00e9s pour le criblage virtuel. Apr\u00e8s avoir termin\u00e9 la campagne de criblage virtuel \u00e0 l'aide de notre programme de docking interne FITTED, nous avons utilis\u00e9 quatre approches de classement distinctes bas\u00e9es sur les scores de docking, les scores d'apprentissage machine, la fonction de score relative \u00e0 la m\u00e9canique quantique et la visualisation pour s\u00e9lectionner les 100 compos\u00e9s que nous avons soumis au comit\u00e9 de CACHE en vue d'un examen plus approfondi.<\/p>\n<p>Notre manuscrit peut \u00eatre consult\u00e9<strong> <\/strong><a href=\"https:\/\/chemrxiv.org\/engage\/chemrxiv\/article-details\/62ec286badfd353fe6270e34\"><strong>ici<\/strong><\/a>.<\/p>\n<\/div><\/div><div class=\"et_pb_tab_1 et_pb_tab clearfix et_pb_module et_block_module\"><div class=\"et_pb_tab_content\"><p style=\"text-align: left;\"><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" src=\"https:\/\/molecularforecaster.com\/wp-content\/uploads\/2024\/02\/CACHE_2-1-263x300.png\" width=\"263\" height=\"300\" alt=\"\" class=\"wp-image-3258 alignnone size-medium\" style=\"float: right;\"><strong>\u21d2 Site de liaison de l'ARN du SARS-Cov-2 NSP13<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: left;\"><strong>\u21d2 Coronavirus<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: left;\"><strong>\u21d2 M\u00e9thode d'\u00e9valuation par consensus et docking bas\u00e9 sur un mod\u00e8le<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: left;\">Le <span><a href=\"https:\/\/cache-challenge.org\/challenges\/finding-ligands-targeting-the-conserved-rna-binding-site-of-sars-cov-2-nsp13\"><strong>deuxi\u00e8me d\u00e9fi CACHE<\/strong><\/a><\/span> a \u00e9t\u00e9 lanc\u00e9 en juin 2022 et s'est concentr\u00e9 sur la recherche de ligands ciblant le site de liaison \u00e0 l'ARN de l'h\u00e9licase NSP13, un site peu explor\u00e9, qui est le site le plus conserv\u00e9 dans le SARS-CoV-2 et dans l'ensemble des coronavirus. Pour ce d\u00e9fi, 24 \u00e9quipes ont \u00e9t\u00e9 s\u00e9lectionn\u00e9es pour participer et soumettre jusqu'\u00e0 100 compos\u00e9s.<\/p>\n<p>La premi\u00e8re \u00e9tape a consist\u00e9 \u00e0 examiner et \u00e0 analyser les multiples structures de l'h\u00e9licase disponibles dans la PDB, ce qui nous a permis de d\u00e9terminer deux sites de liaison possibles \u00e0 partir des structures li\u00e9es \u00e0 des fragments. Nous avons ensuite mis au point diff\u00e9rents protocoles pour filtrer une biblioth\u00e8que d'Enamine afin de pr\u00e9parer des sous-biblioth\u00e8ques de ligands adapt\u00e9s \u00e0 chaque site de liaison. En outre, nous avons pr\u00e9par\u00e9 une troisi\u00e8me sous-biblioth\u00e8que compos\u00e9e de mol\u00e9cules correspondant aux fragments cocristallis\u00e9s afin d'effectuer un docking bas\u00e9 sur un mod\u00e8le. Les trois sous-biblioth\u00e8ques ont ensuite \u00e9t\u00e9 dock\u00e9es aux structures NPS13 et 100 compos\u00e9s ont \u00e9t\u00e9 s\u00e9lectionn\u00e9s sur la base d'une d\u00e9cision consensuelle utilisant les scores de docking, les scores bas\u00e9s sur l'apprentissage automatique, la fonction de notation bas\u00e9e sur la m\u00e9canique quantique et la visualisation des compos\u00e9s.<\/p>\n<p>Le manuscrit pr\u00e9sentant notre travail peut \u00eatre consult\u00e9 <span><a href=\"https:\/\/chemrxiv.org\/engage\/chemrxiv\/article-details\/63f906ee32cd591f126d4f1c\"><strong>ici<\/strong><\/a><\/span>.<\/p>\n<\/div><\/div><div class=\"et_pb_tab_2 et_pb_tab clearfix et_pb_module et_block_module\"><div class=\"et_pb_tab_content\"><p><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" src=\"https:\/\/molecularforecaster.com\/wp-content\/uploads\/2024\/02\/CACHE_3-1-300x283.png\" width=\"300\" height=\"283\" alt=\"\" class=\"wp-image-3266 alignnone size-medium\" style=\"float: right;\"><strong>\u21d2 Macrodomaine du SARS-CoV-2 NSP3<\/strong><\/p>\n<p><strong>\u21d2 Coronavirus du syndrome respiratoire s\u00e9v\u00e8re aigu <\/strong><\/p>\n<p><strong>\u21d2 M\u00e9thode bas\u00e9e sur l'IA et la connaissance<\/strong><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>En novembre 2022, le SGC a lanc\u00e9 le <span><a href=\"https:\/\/cache-challenge.org\/challenges\/Finding-ligands-targeting-the-macrodomain-of-sars-cov-2-nsp3\"><strong>troisi\u00e8me d\u00e9fi CACHE<\/strong><\/a><\/span>qui a rassembl\u00e9 25 \u00e9quipes charg\u00e9es de pr\u00e9dire des compos\u00e9s pour le macrodomaine du SARS-CoV-2 NSP3. Des centaines de structures li\u00e9es \u00e0 des fragments et \u00e0 des inhibiteurs ayant d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9es, il a \u00e9t\u00e9 demand\u00e9 aux participants de pr\u00e9dire des compos\u00e9s avec de nouveaux mod\u00e8les chimiques pouvant entrer en comp\u00e9tition avec le substrat endog\u00e8ne, l'ADP-ribose.<\/p>\n<p>Apr\u00e8s avoir compris les caract\u00e9ristiques structurelles du site de liaison de la prot\u00e9ine \u00e0 partir des structures disponibles dans la PDB, nous avons s\u00e9lectionn\u00e9 de nombreux fragments int\u00e9ressants comme points de d\u00e9part de notre double strat\u00e9gie. Nous avons con\u00e7u des liants potentiels pour notre approche de fusion de fragments bas\u00e9e sur la connaissance et mis en \u0153uvre un r\u00e9seau neuronal r\u00e9current pour notre approche d'expansion de fragments guid\u00e9e par l'IA. Les mod\u00e8les de mol\u00e9cules g\u00e9n\u00e9r\u00e9s par les deux m\u00e9thodes ont ensuite \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9s pour rechercher des analogues dans la base de donn\u00e9es Enamine REAL, qui ont ensuite \u00e9t\u00e9 virtuellement cribl\u00e9s contre la prot\u00e9ine cible. Enfin, 100 compos\u00e9s ont \u00e9t\u00e9 propos\u00e9s pour \u00eatre achet\u00e9s et test\u00e9s.<\/p>\n<p>Notre manuscrit peut \u00eatre consult\u00e9 <span><a href=\"https:\/\/chemrxiv.org\/engage\/chemrxiv\/article-details\/65c6e60b66c1381729521e8f\"><strong>ici<\/strong><\/a><\/span>.<\/p>\n<\/div><\/div><div class=\"et_pb_tab_3 et_pb_tab clearfix et_pb_module et_block_module\"><div class=\"et_pb_tab_content\"><p><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" src=\"https:\/\/molecularforecaster.com\/wp-content\/uploads\/2024\/02\/CACHE_4-1-300x218.png\" width=\"300\" height=\"218\" alt=\"\" class=\"wp-image-3268 alignnone size-medium\" style=\"float: right;\"><\/p>\n<p><strong>\u21d2 Domaine TKB de CBLB<\/strong><\/p>\n<p><strong>\u21d2 Cancers<\/strong><\/p>\n<p><strong>\u21d2 Raffinement de poses par dynamique mol\u00e9culaire<\/strong><\/p>\n<p><strong><\/strong><\/p>\n<p><strong><\/strong><\/p>\n<p>Le <a href=\"https:\/\/cache-challenge.org\/challenges\/finding-ligands-targeting-the-tkb-domain-of-cblb\"><strong>quatri\u00e8me d\u00e9fi CACHE<\/strong><\/a> a \u00e9t\u00e9 lanc\u00e9 en mars 2023 et s'est concentr\u00e9 sur la recherche de ligands ciblant le domaine TKB de la E3 ubiquitine-prot\u00e9ine ligase CBLB. Cette cible \u00e9tant bien connue, des centaines de compos\u00e9s ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s dans la litt\u00e9rature brevet\u00e9e, dont l'un fournit des informations essentielles sur la structure conformationnelle lors de la liaison. Les 23 \u00e9quipes de participants ont \u00e9t\u00e9 invit\u00e9es \u00e0 pr\u00e9dire des mol\u00e9cules qui se lient \u00e0 la m\u00eame poche et entrent en comp\u00e9tition avec le compos\u00e9 co-cristallis\u00e9 tout en repr\u00e9sentant de nouveaux mod\u00e8les chimiques et en respectant une constante de dissociation donn\u00e9e.<\/p>\n<p>L'ensemble des inhibiteurs brevet\u00e9s fournis par CACHE a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 pour un benchmarking r\u00e9trospectif qui a servi \u00e0 la fois \u00e0 v\u00e9rifier le bien-fond\u00e9 de notre m\u00e9thodologie et \u00e0 d\u00e9velopper de multiples mod\u00e8les pharmacophoriques. Apr\u00e8s avoir constitu\u00e9 la biblioth\u00e8que de compos\u00e9s \u00e0 tester sur la base d'une analyse SAR des inhibiteurs brevet\u00e9s, nous l'avons filtr\u00e9e afin de garantir la diversit\u00e9 chimique et structurelle et de respecter les directives m\u00e9dicinales courantes. Nous avons proc\u00e9d\u00e9 \u00e0 un criblage virtuel de la biblioth\u00e8que de ligands par rapport \u00e0 nos mod\u00e8les de pharmacophore afin de r\u00e9duire encore le nombre de ligands \u00e0 cribler par rapport \u00e0 la prot\u00e9ine cible. Les modes de liaison des ligands de ce dernier \u00e9cran ont \u00e9t\u00e9 analys\u00e9s et 200 mol\u00e9cules diverses ont \u00e9t\u00e9 s\u00e9lectionn\u00e9es pour les simulations de dynamique mol\u00e9culaire et l'analyse MM\/PBSA, qui ont finalement guid\u00e9 la s\u00e9lection des 100 mol\u00e9cules soumises.<\/p>\n<p><span>Notre manuscrit peut \u00eatre consult\u00e9 <\/span><span><a href=\"https:\/\/chemrxiv.org\/engage\/chemrxiv\/article-details\/66f2231612ff75c3a147b8e9\"><strong>ici<\/strong><\/a><\/span><span>.<\/span><\/p>\n<\/div><\/div><div class=\"et_pb_tab_4 et_pb_tab clearfix et_pb_module et_block_module\"><div class=\"et_pb_tab_content\"><p><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" src=\"https:\/\/molecularforecaster.com\/wp-content\/uploads\/2024\/08\/CACHE5_MCHR1_CS1-236x300.png\" width=\"236\" height=\"300\" alt=\"\" class=\"wp-image-3776 alignnone size-medium\" style=\"float: right;\"><\/p>\n<p><strong>\u21d2 R\u00e9cepteur de l'hormone de concentration de m\u00e9lanine<\/strong><\/p>\n<p><strong>\u21d2 Ob\u00e9sit\u00e9, d\u00e9pression<\/strong><\/p>\n<p><strong>\u21d2 Notation consensuelle et apprentissage actif<\/strong><\/p>\n<p><strong><\/strong><\/p>\n<p><strong><\/strong><\/p>\n<p>Le <a href=\"https:\/\/cache-challenge.org\/challenges\/predicting-novel-mchr1-antagonists\"><strong>cinqui\u00e8me d\u00e9fi CACHE<\/strong><\/a> a \u00e9t\u00e9 lanc\u00e9 en d\u00e9cembre 2023 et s'est concentr\u00e9 sur la recherche de nouveaux antagonistes du r\u00e9cepteur de l'hormone de concentration de la m\u00e9lanine (MCHR1). Le comit\u00e9 CACHE a fourni aux participants un panel de compos\u00e9s chimiques diversifi\u00e9s (brevet\u00e9s ou non), mais aucune structure exp\u00e9rimentale n'\u00e9tait disponible pour cette cible. Les 24 \u00e9quipes s\u00e9lectionn\u00e9es pour ce d\u00e9fi devaient pr\u00e9voir jusqu'\u00e0 100 antagonistes chimiquement nouveaux pour MCHR1 \u00e0 moins de 30 \u00b5M.<\/p>\n<p>L'ensemble des antagonistes repr\u00e9sentatifs de MCHR1 fournis par CACHE a \u00e9t\u00e9 dock\u00e9 au mod\u00e8le de prot\u00e9ine que nous avons construit \u00e0 partir de la structure AlphaFold pr\u00e9dite. Nous avons effectu\u00e9 des simulations de dynamique mol\u00e9culaire sur deux complexes apr\u00e8s docking et extrait des structures prot\u00e9iques repr\u00e9sentatives. Nous avons ensuite utilis\u00e9 ces structures pour effectuer un benchmarking r\u00e9trospectif ainsi que pour le d\u00e9veloppement de mod\u00e8les pharmacophores. Simultan\u00e9ment, nous avons d\u00e9velopp\u00e9 une biblioth\u00e8que appropri\u00e9e pour le criblage futur, en utilisant la base de donn\u00e9es Enamine REAL   <span data-token-index=\"1\" class=\"notion-enable-hover\">. Nous avons appliqu\u00e9  <\/span>L'apprentissage actif (AL) a permis d'identifier les mol\u00e9cules appropri\u00e9es pour le docking, et a \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 aux mod\u00e8les de pharmacophores. Nous avons finalement dock\u00e9 les mol\u00e9cules pr\u00e9s\u00e9lectionn\u00e9es par les criblages bas\u00e9s sur l'apprentissage actif et les pharmacophores, nous les avons analys\u00e9es num\u00e9riquement et visuellement, et nous avons s\u00e9lectionn\u00e9 100 mol\u00e9cules pour les tester. <!-- notionvc: 8584c588-77e3-4b6e-94fc-e1f1170fd729 --><\/p>\n<p>Restez \u00e0 l'aff\u00fbt de notre manuscrit !<\/p>\n<\/div><\/div><div class=\"et_pb_tab_5 et_pb_tab clearfix et_pb_module et_block_module\"><div class=\"et_pb_tab_content\"><p><strong><span>\u21d2 Domaine triple Tudor de SET Domaine bifurqu\u00e9 1 <img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" src=\"https:\/\/molecularforecaster.com\/wp-content\/uploads\/2025\/04\/SETDB1-300x206.png\" width=\"300\" height=\"206\" alt=\"\" class=\"wp-image-5130 alignnone size-medium\" style=\"float: right;\"><\/span><\/strong><\/p>\n<p><strong>\u21d2 R\u00e9gulation \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique<\/strong><\/p>\n<p><strong><span>\u21d2 Notation consensuelle et dynamique mol\u00e9culaire \u00e0 haut d\u00e9bit<\/span><\/strong><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><span>En mai 2024, le SGC a lanc\u00e9 le <a href=\"https:\/\/molecularforecaster.com\/fr\/cas-pratiques\/structural-genomics-consortium\/#cache3\"><strong>sixi\u00e8me d\u00e9fi CACHE <\/strong><\/a>consacr\u00e9 au sillon histonique du triple domaine de Tudor (TTD) de SETDB1. Des \u00e9tudes cristallographiques r\u00e9centes ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que des ligands peuvent se fixer dans une ou plusieurs des trois sous-cavit\u00e9s du TTD. Les participants ont donc \u00e9t\u00e9 invit\u00e9s \u00e0 pr\u00e9dire des ligands chimiquement innovants occupant une ou plusieurs sous-cavit\u00e9s du sillon de liaison de l'histone de la cible.   <\/span><\/p>\n<p><span>Nous avons d'abord recueilli un ensemble de structures SETDB1 li\u00e9es \u00e0 des peptides, des petites mol\u00e9cules et des fragments, et nous avons effectu\u00e9 du self- et cross- docking \u00e0 l'aide de notre programme interne FITTED afin d'\u00e9valuer son efficacit\u00e9 et de s\u00e9lectionner des structures pour les prochaines analyses. Cinq structures ont ensuite \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9es pour construire des mod\u00e8les pharmacophores bas\u00e9s sur la structure et nous avons cribl\u00e9 la base de donn\u00e9es de la biblioth\u00e8que Enamine REAL sur chaque mod\u00e8le pour s\u00e9lectionner les compos\u00e9s qui s'alignaient le mieux avec ces pharmacophores. Ensuite, nous avons effectu\u00e9 des criblages virtuels bas\u00e9s sur le docking. Nous avons filtr\u00e9 et regroup\u00e9 les r\u00e9sultats sur la base d'interactions sp\u00e9cifiques et envoy\u00e9 cet ensemble de donn\u00e9es \u00e0 <a href=\"https:\/\/www.htuobio.com\/\"><strong>HtuO<\/strong><\/a>,   <strong> <\/strong>notre partenaire sur ce projet, pour la dynamique mol\u00e9culaire \u00e0 haut d\u00e9bit en utilisant leur technologie propri\u00e9taire. Ensemble, nous avons s\u00e9lectionn\u00e9 100 compos\u00e9s \u00e0 acheter. <\/span><\/p>\n<p><span>Notre manuscrit peut \u00eatre consult\u00e9 <a href=\"https:\/\/chemrxiv.org\/engage\/chemrxiv\/article-details\/6900c834ef936fb4a2cf64b6\"><strong>ici<\/strong><\/a>!<\/span><\/p>\n<\/div><\/div><div class=\"et_pb_tab_6 et_pb_tab clearfix et_pb_module et_block_module\"><div class=\"et_pb_tab_content\"><p><strong><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" src=\"https:\/\/molecularforecaster.com\/wp-content\/uploads\/2026\/01\/PGK2-300x218.png\" width=\"300\" height=\"218\" alt=\"\" class=\"wp-image-5926 alignnone size-medium\" style=\"float: right;\"><\/strong><\/p>\n<p><strong>\u21d2 R\u00e9cepteur Phosphoglyc\u00e9rate Kinase 2<\/strong><\/p>\n<p><strong>\u21d2 Contraception masculine non hormonale<\/strong><\/p>\n<p><strong>\u21d2 M\u00e9thode d'optimisation de scoring multiparam\u00e9trique et apprentissage actif<\/strong><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Le <strong><a href=\"https:\/\/cache-challenge.org\/challenges\/finding-selective-inhibitors-of-phosphoglycerate-kinase-2\">septi\u00e8me d\u00e9fi CACHE<\/a><\/strong> a \u00e9t\u00e9 lanc\u00e9 en d\u00e9cembre 2025 et s'est concentr\u00e9 sur le r\u00e9cepteur \u00e0 la phosphoglyc\u00e9rate kinase 2 (PGK2), une cible m\u00e9dicamenteuse potentielle pour les contraceptifs masculins non hormonaux. Les 31 \u00e9quipes participant au d\u00e9fi ont \u00e9t\u00e9 invit\u00e9es \u00e0 pr\u00e9dire des inhibiteurs orthost\u00e9riques sans quinazolines et s\u00e9lectifs pour la PGK2 par rapport \u00e0 son analogue proche, la PGK1. <\/p>\n<p>Nous avons d'abord proc\u00e9d\u00e9 \u00e0 une analyse structurelle d\u00e9taill\u00e9e des structures disponibles de la PGK2 et de la PGK1, en accordant une attention particuli\u00e8re aux diff\u00e9rences critiques entre les deux isoformes. Simultan\u00e9ment, nous avons utilis\u00e9 les candidats DEL non quinazoliniques fournis par SGC ainsi que des compos\u00e9s connus se liants \u00e0 la PGK2 et des decoys pour r\u00e9aliser une \u00e9tude comparative et renforcer la confiance dans notre analyse structurelle. Nous avons ensuite d\u00e9velopp\u00e9 une biblioth\u00e8que appropri\u00e9e pour un criblage prospectif \u00e0 l'aide de la base de donn\u00e9es Enamine REAL. La biblioth\u00e8que a ensuite \u00e9t\u00e9 soumise \u00e0 notre programme propri\u00e9taire d'interaction m\u00e9dicament-cible afin de hi\u00e9rarchiser les compos\u00e9s pr\u00e9dits s\u00e9lectifs pour la PGK2, et la sous-biblioth\u00e8que r\u00e9sultante a ensuite \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9e dans le cadre d'une campagne d'apprentissage actif.    <span>Nous avons finallement scor\u00e9 les r\u00e9sultats de docking de l'apprentissage actif gr\u00e2ce \u00e0 une optimisation multiparam\u00e9trique, incluant les interactions avec les r\u00e9sidus cl\u00e9s identifi\u00e9s plus t\u00f4t dans notre \u00e9tude. Nous avons s\u00e9lectionn\u00e9 un total de  <\/span>150 compos\u00e9s \u00e0 tester.<\/p>\n<p>Restez \u00e0 l'aff\u00fbt de notre manuscrit !<\/p>\n<\/div><\/div><\/div><\/div><\/div><\/div><\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":2,"featured_media":2535,"parent":1808,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"footnotes":""},"class_list":["post-1802","page","type-page","status-publish","has-post-thumbnail","hentry"],"yoast_head":"<!-- This site is optimized with the Yoast SEO plugin v28.5 - https:\/\/yoast.com\/product\/yoast-seo-wordpress\/ -->\n<title>Structural Genomics Consortium - Molecular Forecaster<\/title>\n<meta name=\"robots\" content=\"index, follow, max-snippet:-1, max-image-preview:large, max-video-preview:-1\" \/>\n<link rel=\"canonical\" href=\"https:\/\/molecularforecaster.com\/fr\/cas-pratiques\/structural-genomics-consortium\/\" \/>\n<meta property=\"og:locale\" content=\"fr_FR\" \/>\n<meta property=\"og:type\" content=\"article\" \/>\n<meta property=\"og:title\" content=\"Structural Genomics Consortium - 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