Un cas pratique de la conception d’un composé lead à un composé candidat: Un composé en phase II clinique

PH-797804  est un inhibiteur de la MAP kinase p38 inhibiteur, est en Phase II d’essais clinique pour le traitement de l’inflammation. Le résultat du criblage à haut débit (HTS) initial était SC-25028, qui a démontré un profil prometteur: µM puissance contre p38, une sélectivité contre un ensemble de kinases (200) mais qui a souffert d’une pauvre stabilité métabolique [2]. Pour relever ce défi, les auteurs ont méticuleusement conçu plus de 80 analogues grâce à leurs compétences en chimie médicinale et en modélisation. Cette équipe interdisciplinaire a abordé les questions de stabilité métabolique de manière systématique tout en améliorant la puissance, la sélectivité et l’efficacité des analogues. Ce qui a conduit au développement de PH-797804. (Figure 1). [2-4[

Figure 1 : Efforts d’optimisation de la chimie médicinale sur le premier résultat HTS (SC-25028) jusqu’au développement du candidat PH-797804 pour étudier les profils de puissance, de stabilité métabolique et pharmacocinétique.

Le candidat gagnant, SC-25028 a été fortement métabolisé : seuls 52 % de ce composé ont été détectés après 45 minutes d’incubation. L’hypothèse initiale était que les cycles aromatiques non substitués étaient des sites de métabolisation. Nous nous sommes demandé si IMPACTS pourrait générer des hypothèses alignées sur les schémas de pensée des chimistes médicinaux et suivre potentiellement un chemin de pensées similaire.

Nous avons demandé à IMPACTS de prédire les cinq SoMs les plus probables pour SC-25028 en utilisant tous les modèles de CYP disponibles dans la version actuelle, étant donné qu’il n’est pas clair quel CYP est le plus susceptible de métaboliser le composé. Après chaque cycle d’IMPACTS les 5 premiers SoMs sont générés comme demandé, avec les énergies d’activation, les types de réaction et les états de transition de la molécule réagissant avec les CYP. Ces informations sont essentielles pour comprendre les sites métaboliques potentiels et éclairer les décisions de conception ultérieures.

Prédictions d’IMPACTS:

IMPACTS a prédit une O-désalkylation sur le groupe méthylène en position benzylique de la fraction benzyloxy en tant que SoM primaire, comme le montre la figure 2. L’oxydation aromatique a été prédite comme prochain site métabolique potentiel sur les deux cycles aromatiques non substitués du composé. Ces prédictions faites par IMPACTS correspondaient étroitement aux hypothèses des chimistes médicinaux. Selon la littérature, les chercheurs ont mené des études d’optimisation spécifiquement axées sur ces sites identifiés.

Figure 2 : Prédictions des site de métabolisation (SoMs) faites par IMPACTS pour SC-25028. Les SoMs sont définis comme des cercles, dont la taille indique la priorité : les cercles les plus grands correspondent aux sites les plus prioritaires et les cercles les plus petits aux sites moins critiques. Chaque CYP est désigné par un code couleur unique.

Tous les modèles CYP ont prédit que le groupe méthylène de la fraction benzyloxy était un SoM de premier ordre, indiquant une O-désalkylation. Les données provenant de la littérature indiquent que les chercheurs n’ont exploré que les liaisons éthylène et benzylamine à cette position et qu’ils ont trouvé ces modifications moins efficaces. Les auteurs ont indiqué que la fraction benzyloxy s’est avérée être la substitution idéale pour occuper la poche lipophile au-delà du résidu de garde, Thr103. Cette position n’a pas été éxaminé du point de vue de la stabilité métabolique, de sorte que nous ne pouvons pas comparer l’impact des SoMs sur la stabilité métabolique. (Figure 3).

Figure 3 : IMPACTS prédit que le groupe méthylène de la fraction benzyloxy est un « hot spot » métabolique potentiel (SoM), alors que ce groupe s’est avéré être une substitution idéale et est resté non enchaîné pendant l’optimisation du lead.

Diverses mono et di-substitutions ont été explorées pour la position 2′, 4′- du groupe benzyloxy, y compris des halogènes (Cl et F). En termes de stabilité métabolique et de sélectivité, le 2,4-difluorobenzyloxy s’est avéré être la modification la plus efficace. Cette hypothèse et ces efforts en matière de chimie médicinale étaient très bien alignés sur les prévisions d’IMPACTS. L’utilisation d’IMPACTS aurait été très utile pour comprendre les « hot spots » (SoM) et pour prendre des décisions (figure 4).

Figure 4 : Prédictions du modèle CYP1A2 par IMPACTS mettant en évidence les SoMs sur la partie benzyloxy et les substitutions représentatives explorées autour du groupe benzyloxy pour des questions de stabilité métabolique [2]. Ici, nous avons pris en compte exclusivement les prédictions du CYP1A2 puisque les auteurs n’ont pas précisé quelle enzyme CYP était responsable de la métabolisation du composé. Les prédictions pour les quatre enzymes CYP ont indiqué que les positions 2′ ou 4′, ou les deux, étaient des sites de métabolisation (SoM), comme l’illustre la figure 2.

Dans un second temps, les auteurs ont remplacé le groupe N-benzyle par le groupe N-phényle afin de s’attaquer à la stabilité métabolique et de concevoir des inhibiteurs plus sélectifs de la p38. Diverses mono et di-substitutions ont été explorées sur la partie N-phényle, l’objectif étant d’améliorer la sélectivité et la stabilité métabolique en introduisant des groupes polaires sur les positions 3′ et 4′ du N-phényle pour engager l’Asp112 et l’Asn115. Les itérations de chimie médicinale ont permis d’identifier la substitution 3′-CONHMe comme étant la plus prometteuse, ce qui a finalement conduit à la découverte du PH-797804 en tant que candidat clinique. Dans la figure 5, les prédictions d’IMPACTS pour SC-25028 (par le modèle CYP 3A4A) et le composé 2 sont bien alignées avec les plans de chimie médicinale. Comme nous n’avons pas observé de SoM sur les groupes N-phényle dans d’autres modèles CYP, nous avons capturé les prédictions de CYP2D6 pour le composé 2.

Figure 5 : Prédiction d’IMPACTS pour SC-25028 et le composé 2 mettant en évidence les SoMs sur les parties N-benzyle et N-phényle et les substitutions représentatives explorées autour de ce groupe pour répondre aux préoccupations en matière de stabilité métabolique[2,3]. Ici, nous avons saisi les prédictions du modèle CYP3A4 pour le SC-25028, et observé des SoM similaires ou identiques, comme l’illustre la figure 2. Pour le composé 2, nous avons observé des SoMs sur le groupe N-phényle par le CYP2D6, et aucune prédiction de ce type n’a été observée sur ce groupe par les 3 autres modèles CYP. Nous avons donc saisi les prédictions du CYP2D6 pour le composé 2.

En conclusion, cette étude de cas rétrospective illustre la façon dont les SoMs mis en avant par IMPACTS améliorent la prise de décision pour les candidats initiaux en correspondant étroitement avec les stratégies de chimie médicinale. Ces outils peuvent accélérer la découverte et réduire la nécessité d’une synthèse et d’un criblage approfondis. L’analyse prédictive peut rendre la découverte de médicaments plus efficace, en améliorant le processus de prise de décision et en accélérant le développement du concept au candidat.

Références :

1. 1. Campagna-Slater, V ; Pottel, J. ; Therrien, E. ; Cantin, L.-D. ; Moitessier, N. Développement d’un outil informatique pour rivaliser avec les experts dans la prédiction des sites de métabolisme des xénobiotiques par les P450.
   2. Selness, S. R.et al, Découverte de pyridinones N-substituées pyridinones comme inhibiteurs puissants et sélectifs de la kinase P38.
   3. Selness, S. R. et al, Conception, synthèse et activité d’une série puissante et sélective de N-Aryl pyridinone Inhibiteurs de la kinase P38.
   4. Selness, S. R. et al, Découverte du PH-797804, un inhibiteur hautement sélectif et puissant de la P38 MAP Kinase