L’impact d’IMPACTS
A bjournal series sur les retrospective case studes en metabolique stabilité pprédiction et études d’optimisation
La stabilité métabolique est un facteur crucial dans le développement des médicaments, car elle influence directement l’efficacité et la fiabilité d’un candidat pharmaceutique. L’instabilité métabolique des médicaments peut entraîner une dégradation rapide, conduisant à de taux thérapeutiques faibles et/ou à la formation de métabolites nocifs. Un nombre important de candidats ont échoué ou ont euleur développement interrompu en raison de problèmes de stabilité métabolique problèmes; tandis que certains médicaments ont été retirés du marché.
Le saviez-vous ?
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- Les sites de métabolisme (SOM) ou « points chauds » désignent les endroits d’une structure moléculaire où les enzymes métaboliques agissent pour modifier le composé.
- Il est essentiel d’identifier et de traiter les « points chauds » du métabolisme.
- Ces « points chauds » sont des zones du composé qui sont les plus susceptibles d’être dégradées par les enzymes de l’organisme, principalement dans le foie.
- Les enzymes du cytochrome P450 (CYP) du foie sont responsables de la décomposition de nombreux médicaments, ce qui en fait des cibles privilégiées pour les enquêtes.
Notre logiciel propriétaire, IMPACTSest un outil facile d’utilisation pour l’identification des sites du métabolisme (SoM) des xénobiotiques. Impacts combine le docking aux enzymes du cytochrome P450 (CYP), la modélisation des états de transition et la prédiction de la réactivité des substrats basée sur des règles.
IMPACTS a été testé sur plus de 700 molécules pour sept isoformes CYP différentes (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4), avec des précisions allant de 74 % (CYP2A6 et CYP2B6) à 82 % (CYP1A2) lorsque les deux meilleur SoM sont pris en compte[1]. Des tests sur les isoformes CYP2C19 et CYP2E1 sont actuellement en cours, ce qui permettra de testerIMPACTS sur plus de 97 % des isoformes CYP impliqués dans le métabolisme des xénobiotiques.
L’objectif de cette série de blogs est de fournir des études de cas rétrospectives sur la stabilité métabolique, en se concentrant sur la façon dont IMPACTS peut être utilisé pour identifier et interpréter les SoM pour un composé donné. Ces prédictions peuvent guider les chimistes médicinaux dans la conception de molécules plus stables.
Ces études de cas sont tirées de la littérature scientifique, y compris des études d’optimisation et d’identification des composés candidats, en mettant l’accent sur la stabilité métabolique. Nous montrerons comment Impacts identifie les « hot spots » et la manière dont les prévisions s’alignent avec les données expérimentales.
⇒ PH-797804
⇒ Phase II clinique composé
⇒ Inhibiteur de kinase
⇒ Optimisation de la stabilité métabolique
En savoir plus sur ce cas pratique : De lead à la conception du candidat