En 2023, nous avons travaillé avec une société spécialisée dans l’oncologie pour améliorer la puissance de ses actifs précliniques. Ce projet a nécessité des calculs de docking, de mécanique quantique (MQ) de haut niveau et de chimie médicinale/synthétique. Vous trouverez ci-dessous quelques-uns de nos travaux :

Nous avons commencé par analyser les données structurelles et expérimentales de l’entreprise, qui contenaient plusieurs inhibiteurs ciblant une enzyme clé impliquée dans le cancer. Le mécanisme d’inhibition de ces ligands, qui se lient de manière covalente à la cible, a constitué un défi supplémentaire. Nous avons d’abord déterminé les modes de liaison probables de ces composés à l’intérieur du site actif de l’enzyme, à l’aide de nos outils Forecaster. Nous avons établi les contributions relatives des acides aminés en contact dans le site de liaison pour nous orienter dans la bonne direction pour améliorer la puissance.

Ensuite, nous avons utilisé la MQ pour déterminer la cinétique de liaison des amorces covalentes. Il s’agit d’une étape non triviale ; les processus de préorientation du ligand à proximité du résidu covalent et de rupture/formation de la liaison sont très complexes. Nous avons suivi ce processus de liaison sur plusieurs centaines d’étapes infinitésimales et calculé des termes énergétiques clés à chaque étape. En fin de compte, nous avons pu prédire en détail comment ces ligands se lient à leur cible et corréler les énergies obtenues avec des _IC50 des données obtenues précédemment.

Avec ces données de référence en main, nous avons proposé plusieurs modifications aux ligands visant à améliorer leur puissance en 1) formant des interactions plus fortes avec les acides aminés clés identifiés, 2) se liant plus étroitement/rapidement au résidu covalent, ou 3 ) ayant un temps de résidence plus long à l’intérieur du site actif de l’enzyme. Pour chaque modification proposée, nous avons obtenu les mêmes données cinétiques de liaison que pour les ligands de référence. Ensuite, en collaboration avec les scientifiques de l’entreprise, nous avons présélectionné les candidats les plus prometteurs pour les tester. Conformément à nos calculs de docking et de QM, plusieurs des ligands proposés ont montré une meilleure affinité pour la cible et une amélioration substantielle en termes de performance in vivo.

Au-delà de la communication fructueuse et fréquente entre nos équipes, nous avons mis en commun des connaissances et des compétences diverses issues de l’informatique et de l’expérimentation, ainsi que des principes de la chimie et de la biochimie, afin de développer des analogues de haute qualité qui répondent aux objectifs du projet. Nous remercions nos partenaires pour la confiance qu’ils nous accordent dans ce projet.