En 2022, nous avons conclu des recherches dans le cadre de notre collaboration pluriannuelle avec Alchem Laboratories Corporation (États-Unis). Pendant trois ans, nous avons fourni une expertise computationnelle pour guider la conception de nouvelles thérapies ciblant de multiples classes de protéines impliquées dans des fonctions biologiques critiques. Certains de nos travaux sont résumés ci-dessous :

Les protéines d’intérêt (un RCPG et une enzyme) disposaient d’un nombre insuffisant d’informations structurelles à passer au crible. L’enzyme présentait un défi supplémentaire puisqu’elle devait être ciblée de manière covalente. Nous avons évalué les modèles de protéines que nous avons construits et l’applicabilité de notre logiciel de docking Fitted en utilisant les données expérimentales structurelles et fonctionnelles rapportées.

Du point de vue de la chimie, nous avons développé des bibliothèques de composés pour le criblage virtuel : certaines dérivées de ~5M de composés fournis par notre partenaire de confiance Chemspace et d’autres générées virtuellement pour une synthèse personnalisée. Nous avons utilisé notre plateforme de découverte de médicaments Forecaster pour ajouter plus de 40 descripteurs physico-chimiques (poids moléculaire, donneurs/accepteurs de liaisons hydrogène, logP, etc.) à ces molécules et pour filtrer les bibliothèques en utilisant les règles courantes de la chimie médicinale. Nous avons procédé à des regroupements et nous nous sommes concentrés sur la diversité et la similitude lorsque cela s’avérait nécessaire.

Pour le RCPG, l’analyse visuelle et l’analyse des données ont permis d’identifier 45 composés à tester après un premier criblage virtuel. Nous avons obtenu un taux de réussite de 20 % : neuf composés inférieurs à 10 µM, dont un antagoniste de niveau nanomolaire moyen (testé expérimentalement dans des essais multiréplicatifs dose-réponse). Certains de ces composés ont montré par hasard une sélectivité à l’égard d’autres membres de la famille des protéines et la plupart d’entre eux sont structurellement nouveaux par rapport aux ligands signalés. Notre approche de conception de médicaments assistée par ordinateur (CADD) a facilité les itérations d’optimisation et les composés les plus prometteurs sont testés dans des essais expérimentaux plus avancés.

Pour notre enzyme, nous avons identifié 60 composés à tester après un premier criblage virtuel. Le manque de réactivité (liants covalents) a entravé l’utilité des composés. Nous avons intégré de nouvelles connaissances expérimentales et théoriques dans notre modélisation et conçu un composé six fois plus performant que le meilleur de sa catégorie, ciblant plusieurs états enzymatiques – une propriété essentielle qui fait défaut à la norme de soins actuelle.

Dans les deux programmes, les composés ont montré une forte activité et d’excellentes propriétés ADMET in vitro et d’efficacité, de toxicité à dose unique et de pharmacocinétique in vivo. Le composé principal de l’un des programmes est programmé pour commencer les études précliniques de toxicologie BPL en 2024.

Tout au long de notre collaboration, le transfert de connaissances entre nos équipes a été la clé de son succès. Le soutien mutuel dans la poursuite de diverses pistes de recherche a porté ses fruits dans l’identification de nouveaux composés qui agissent sur des protéines impliquées dans des voies essentielles. De plus, de tels projets mettent en évidence la valeur de la CADD et le rapport coût-bénéfice pour atteindre les résultats souhaités en comparaison aux approches uniquement expérimentales.