NMX est une organisation de recherche contractuelle partenaire qui utilise son expertise en matière de découverte de ligands basée sur des fragments et de biophysique pour lancer et accélérer des programmes de découverte de médicaments. Le projet preuve de concept suivant a été conçu pour tester si les outils d’MFI peuvent classer les composés et prédire leurs poses de liaison en accord avec les données expérimentales obtenues par NMX. En outre, l’étude devrait donner un aperçu de la manière dont des informations exploitables pourraient être échangées entre MFI et NMX pour découvrir des hits et les transformer en leads de manière plus rationnelle et plus efficace.

NMX a dérivé 179 analogues de fragments à partir du meilleur hit d’une sélection de fragments plus large. Ils ont identifié les acides aminés pour lesquels on observe des décalages lors de la liaison du fragment à HRas. Ils ont également caractérisé l’affinité de liaison de tous les fragments.

Nous avons effectué des tests de vérification standard des modèles structurels à l’aide de FITTED (auto-docking et cross-docking). Le manque de structures cristallines disponibles pour HRas nous a obligés à chercher des alternatives. La similarité globale entre HRas et KRas est de 89 % sur l’ensemble de la séquence, la poche cryptique ciblée comprend des acides aminés identiques. Nous avons choisi d’utiliser KRas comme substitut de HRas. Un ensemble de 17 structures cristallines a finalement été pris en compte, parmi lesquelles 12 présentaient des ligands se liant à la poche cryptique (Figure 1). Nous avons sélectionné une structure de protéine à utiliser pour le criblage virtuel.

Nous avons complété l’ensemble de fragments criblés par NMX (environ 150 actifs) par des leurres générés afin de créer un total de 1 500 composés pour notre analyse comparative rétrospective. L’AUROC de notre analyse comparative rétrospective était de 0,88 avec de bons facteurs d’enrichissement précoce : 20 des 37 fragments actifs se situaient dans les 5 % les plus élevés et les 6 produits actifs dans les 1 % les plus élevés étaient de bons liants (Figure 2).

Ce projet de collaboration a mis en évidence la nature complémentaire de l’expertise d’NMX et d’MFI ainsi que la robustesse de la technologie des deux équipes pour lancer des projets. Dans une telle étude, les données structurelles fournies par NMX jouent un rôle clé dans le soutien des poses de liaison prédites par MFI. Par la suite, en posant et en classant correctement les composés, MFI peut faire évoluer rationnellement les fragments vers des hits/leads.